Les enjeux de la recherche sur la Sclérose en Plaques : Malgré les progrès de la recherche sur la sclérose en plaques, il n’y pas, à ce jour, de traitements pour en guérir. Cependant, il existe une prise en charge de la SEP, médicamenteuse ou non, qui permet d’améliorer le quotidien des personnes atteintes de sclérose en plaques.
Cette prise en charge doit être effectuée par une équipe pluridisciplinaire qui réunit des professionnels de santé du secteur médical et paramédical.
Dans le cas d’une poussée, il s’agit généralement de bolus de corticoïdes. Ce traitement médicamenteux a pour but de diminuer l’intensité et la durée des symptômes en réduisant la durée de la réaction inflammatoire.
Pour atténuer les symptômes associés à la maladie (douleur, raideur, fatigue, dépression, troubles urinaires ou sexuels, faiblesse musculaire, troubles cognitifs…). Ces traitements ont pour objectifs de réduire la gêne quotidienne et ainsi d’améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de SEP.
La prise en charge des symptômes peut être médicamenteuse ou para-clinique (kinésithérapie, orthophonie, psychothérapie, …). sur l’évolution de la maladie en diminuant la fréquence des poussées et en retardant la progression du handicap.
Ces traitements médicamenteux sont pris dès le début de la maladie et sur une période de plusieurs années. Ce sont les traitements de fond. Ils sont principalement destinés aux formes rémittentes ou secondairement progressives avec poussées surajoutées.
Ils agissent sur le système immunitaire pour limiter l’inflammation. Ils sont soit sous forme injectable soit sous forme de comprimés.
Traitement pour une Sep Rémittente-récurrente
Les traitements injectables dans la sclérose en plaques, sont de 2 types :
Ceux donnés en 1ère intention, c’est à dire chez les patients débutant une sclérose en plaques ou ayant eu une première atteinte inflammatoire du système nerveux central. Il s’agit des interférons Béta (Avonex®, Bétaféron®, Rebif® et Extavia®) et l’acétate de glatiramère (Copaxone®).
Ils permettent une réduction de la fréquence des poussées d’environ 30%, une réduction de l’activité IRM et pour certains, un ralentissement de la progression du handicap.
La tolérance aux interférons est bonne avec parfois des signes pseudo-grippaux après les injections (fièvre, frissons, courbatures, céphalées…) lors des premières semaines. L’injection est soit intramusculaire soit sous cutanée, la fréquence est variable (quotidienne à 1 fois/semaine).
L’acétate de glatiramère s’injecte quotidiennement en sous cutanée. Sa tolérance est bonne avec parfois une irritation au point d’injection et très rarement une sensation de malaise de quelques secondes immédiatement après une injection.
Ceux réservés aux formes très inflammatoires (agressives) de la sclérose en plaques ou pour les personnes chez lesquelles les interférons se sont avérés sans efficacité car ils ont des effets secondaires importants (atteinte de la fertilité, baisse des globules blancs, cancer…) : Il s’agit du Tysabri® (Natalizumab) et de Elsep® (Mitoxantrone).
Le Tysabri® a une réelle efficacité sur la réduction du taux annuel de poussée, l’évolution du handicap, une réduction significative du nombre de lésions visibles à l’IRM et un impact bénéfique sur la qualité de vie des patients. Il est administré en perfusion mensuelle uniquement en milieu hospitalier. Le principal effet secondaire est le risque de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP – démyélinisation du système nerveux provoquée par la réactivation du virus JC).
Elsep® entraine une réduction de 70% de l’activité clinique (fréquence des poussées, progression du handicap) et une diminution de 80% de l’activité IRM (taux annuel de nouvelles lésions repérées après injection de produit de contraste). Elle est administrée par perfusion intraveineuse de façon mensuelle pendant 6 mois en milieu hospitalier. Le principal effet secondaire est un dysfonctionnement cardiaque.
Les traitements de la sclérose en plaques par voie orale sont au nombre de 3 :
Tectidéra® (diméthyle fumarate). Il est proposé en début de maladie et est plutôt bien toléré, avec quelques troubles gastro-intestinaux (nausées et ballonnements) et des bouffées de chaleur s’atténuant avec le temps. Il entraine une réduction de la fréquence des poussées de 53%, une diminution du risque de progression du handicap et une réduction du nombre de nouvelles lésions actives visibles à l’IRM.
Aubagio® (tériflunomide). Il diminue la fréquence des poussées, le risque de progression du handicap, l’apparition de nouvelles lésions et ralentit l’atrophie du cerveau. Les effets indésirables sont des troubles digestifs (diarrhées), une augmentation des enzymes hépatiques, une diminution de la densité des cheveux (épaisseur et taille du cheveu amincies). Il peut être donné dès le début de la maladie.
Gylénia® (Fingolimod). Ce traitement est réservé aux formes agressives de la maladie. Il présente des effets indésirables graves, en particulier sur le plan cardiaque.
Traitement des Sep Progressives
Dans la Sclérose en Plaques (SEP), on distingue habituellement 2 formes progressives :
la forme secondairement progressive, où les séquelles neurologiques s’aggravent progressivement sans poussées.
Elle succède à la forme rémittente.
la forme progressive primaire dans laquelle les poussées sont absentes au début de la maladie mais où les signes neurologiques s’aggravent progressivement. Elle débute généralement plus tardivement (après 40 ans).
L’interféron bêta 1b peut être prescrit dans les formes secondairement progressives, notamment lorsque des poussées se surajoutent à l’évolution progressive.
Néanmoins, il n’agit que sur la composante inflammatoire et, de ce fait, l’impact sur la composante dégénérative de la maladie est limité.
Une étude européenne, portant sur les formes évolutives, a montré que la mitoxantrone avait un intérêt tant sur l’évolution clinique que sur les données en imagerie par résonance magnétique.
En ce qui concerne les formes progressives primaires, plusieurs études sont en cours mais aucun traitement n’est clairement validé. En revanche, de nombreuses études se sont intéressées au cyclophosphamide (CYC) dans le traitement des 2 formes progressives de la maladie.
Parmi les sujets atteints de la forme secondairement progressive et présentant un bénéfice au traitement, aucune différence n’a été observée entre les patients traités moins de 2 ans après le début de la phase progressive et ceux traités plus de 2 ans après. Par contre, l’amélioration ou la stabilisation du score EDSS (échelle de handicap physique) semblait être associée à l’existence de poussées durant l’année précédant le traitement.
Ainsi, les résultats thérapeutiques obtenus et la bonne tolérance au produit pourraient inciter à proposer le CYC comme traitement dans les formes progressives, et notamment dans la forme progressive primaire, en l’absence de traitement validé.
Cependant, ses effets secondaires indésirables et gênants (troubles digestifs, nausées, vomissements) doivent être pris en compte lors de la décision de sa mise en route. Même si les résultats présentés sont encourageants, il reste à comparer les bénéfices-risques du traitement par CYC avec un autre immunosuppresseur, la Mitoxantrone.
La succession de ces 2 traitements, permettant une durée de traitement prolongée, pourrait également être envisagée.
Tous les agents immunomodulateurs ont été testés sans résultats probants. Pourtant, cette maladie a une composante inflammatoire.
Le rituximab (Mabthera®), un anticorps monoclonal (anti-CD20) dépletant majoritairement les lymphocytes B, semble avoir démontré une efficacité pour réduire l’évolution des formes progressives de sclérose en plaques (SEP).
Objectifs
Évaluer l’utilisation du rituximab dans les formes progressives de SEP.
Dans la sclérose en plaque, un nouvel anticorps monoclonal anti-CD20 entièrement humanisé, l’Ocrelizumab, démontre un bénéfice, non seulement dans la forme rémittente mais aussi, et pour la première fois, dans la forme progressive d’emblée actuellemnt en attente d’AMM.
Efficacité dans la forme rémittente
Deux essais identiques de 96 semaines, impliquant des patients ayant une sclérose en plaques dans sa forme rémittente, appelés OPERA I et OPERA II, ont évalué l’ocrelizumab, à une dose de 600 mg toutes les 24 semaines, par rapport à l’interféron bêta-1a à une dose de 44 μg trois fois par semaine.
Les deux essais ont montré un bénéfice significatif de l’ocrelizumab sur le critère primaire, le taux de rechute annualisé, l’ocrelizumab ayant réduit ce taux de 46% ou 47% par rapport à l’interféron bêta-1a.
Le pourcentage de patients avec une progression du handicap et le nombre de lésions à l’IRM étaient également significativement plus bas dans le groupe ocrelizumab
Efficacité dans la forme progressive d’emblée
Pour la 1ère fois, dans l’essai ORATORIO versus placebo, et sur des patients atteints de sclérose en plaque progressive d’emblée, une forme de SEP jusqu’à maintenant non accessible à un traitement, le risque relatif de progression du handicap est environ 25% inférieur chez les patients qui ont reçu 600 mg d’ocrelizumab toutes les 24 semaines pendant au moins 120 semaines.
De plus, le volume total de lésions cérébrales en séquence T2 sur l’IRM baisse avec l’ocrelizumab alors qu’elle augmente sous placebo. Dans la forme progressive d’emblée de la sclérose en plaque, il s’agit du premier traitement à démontrer un ralentissement significatif de la progression du handicap dans un essai de phase 3, ce qui représente donc une nouvelle étude de référence dans ce domaine.
Des effets secondaires à évaluer sur le long terme
Bien que l’ocrelizumab offre un nouvel espoir pour les patients atteints de sclérose en plaque progressive d’emblée, les effets secondaires doivent également être pris en compte dans le bénéfice global.
Les agents qui ciblent le système immunitaire entraînent souvent un certain degré de suppression immunitaire, rendant potentiellement le malade sensible aux infections et altérant sa protection immunitaire contre le risque de néoplasies.
La complication la plus redoutée dans la sclérose en plaque, avec les autres immunosuppresseurs utilisés, est l’infection par le virus JC. Celle-ci est en effet cause de la leucoencéphalopathie multifocale progressive.
Cette affection n’a pas été observée avec la baisse des cellules B dans ces études. Cependant, il semble y avoir un risque plus élevé de réactivation d’un herpès et un possible risque néoplasique, en particulier avec le cancer du sein.
Ces effets secondaires devront être soigneusement étudiés dans les futurs essais de phase 4 en post-AMM pour bien évaluer l’étendue du risque.
SEP : Biotine et forme progressive
Le MD1003 (BIOTINE à fortes doses) chez des patients atteints de sclérose en plaques progressive : Étude pivot de phase III en double aveugle versus placebo.
POINTS FORTS : pour la 1ère fois, un médicament permet d’obtenir à la fois une amélioration significative d’une proportion de patients atteints de SEP progressive et une diminution du taux de progression de la maladie. Le critère d’évaluation principal est atteint (p = 0,0051). La variation moyenne du score EDSS est améliorée à 12 mois (p = 0,015). Le MD1003 est bien toléré.